洛匹那韋/利托那韋是第五版新冠肺炎治療方案中提到的抗病毒藥物，日本感染癥學會3月2日公布的新型冠狀病毒疾病治療方案也提到了使用洛匹那韋/利托那韋，生產藥商艾伯維公司也表示向全球供應洛匹那韋/利托那韋。可謂是被寄予厚望，中日友好醫院的曹彬教授率領的研究團隊進行了一項隨機、對照、開放標簽臨床試驗，使用洛匹那韋/利托那韋組合治療COVID-19患者。并于19日在《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）發表了這項臨床研究的結果。試驗結果表明，在住院的重癥COVID-19成人患者中，洛匹那韋/利托那韋組合治療沒有比標準治療有顯著的益處。

試驗設計

這是一項隨機、對照、開放標簽的臨床試驗，于2020年1月18日至2020年2月3日（最后一名患者的登記日期）在湖北省武漢市金銀潭醫院進行。由于試驗具有緊急性質，因此未準備洛匹那韋/利托那韋的安慰劑。符合條件的患者以1：1的比例隨機分配，洛匹那韋/利托那韋組每天兩次接受洛匹那韋/利托那韋（400 mg和100 mg口服），外加標準護理，持續14天。標準護理包括補充氧氣、無創和有創通氣、抗生素藥物，升壓藥支持，腎臟替代療法和體外膜氧合（ECMO）。

在199例接受隨機分組的患者中，有99例被分配接受洛匹那韋/利托那韋的治療，另外100例僅接受標準治療。患者的中位年齡為58歲（四分位間距[IQR]為49至68歲），其中60.3％的患者為男性。癥狀發作與隨機分組之間的中位間隔時間為13天（IQR，11至16天）。

洛匹那韋/利托那韋組的28天死亡率在數值上低于標準護理組（19.2％vs. 25.0％；差異為-5.8個百分點；CI為95％，- 17.3至5.7）。

洛匹那韋/利托那韋組的患者在重癥監護室（ICU）的停留時間比標準護理組的患者短（中位數為6天vs. 11天；差異為-5天；95％CI為-9 0），從隨機化到出院的持續時間在數值上更短（中位數：12天vs. 14天；差異：1天；95％CI，0至3）。此外，洛匹那韋/利托那韋第14天的臨床好轉患者百分比高于標準護理組（45.5％比30.0％；差異為15.5個百分點；95％CI為2.2至28.8）?。其他結果沒有明顯差異，例如氧氣治療的持續時間，住院時間以及從隨機分組到死亡的時間。

與標準治療組相比，洛匹那韋/利托那韋組的胃腸道不良事件包括惡心，嘔吐和腹瀉更為常見。51例患者發生了嚴重的不良事件：洛匹那韋/利托那韋19例，標準治療組32例。洛匹那韋/利托那韋組有4例嚴重的胃腸道不良事件，而標準治療組則無。研究人員認為所有4個事件均與試驗藥物有關。在接受標準護理的患者中，呼吸衰竭，急性腎損傷和繼發感染更為常見。現場調查人員認為，觀察期內所有死亡均與干預措施無關。

結論

這項隨機試驗發現，洛匹那韋/利托那韋治療加標準支持治療后，與單獨標準治療對照，與Covid-19重癥患者的臨床改善或死亡率無關。但是，兩組之間的臨床改善中位時間差異（中位數為15天vs. 16天）是顯著的，盡管幅度不大。值得注意的是，該試驗的總體死亡率（22.1％）大大高于住院的Covid-19患者的初步描述性研究報道的11％至14.5％的死亡率，這表明我們招募了重癥患者。

Covid-19早期使用洛匹那韋/利托那韋治療是否可能具有臨床益處這一問題是一個重要的問題，需要進一步研究。另外，我們發現患有嚴重并發癥（急性腎損傷和繼發感染）或需要無創或有創呼吸機以治療呼吸衰竭的洛匹那韋/利托那韋接受者的數量少于未接受治療的接受者。這些觀察結果是假設產生的，需要進一步的研究以確定在特定疾病階段接受洛匹那韋/利托那韋治療是否可以減少Covid-19的某些并發癥。

洛匹那韋/利托那韋接受者的近14％無法完成整個14天的給藥過程。這主要是由于胃腸道不良事件，包括厭食，惡心，腹部不適或腹瀉，以及兩個嚴重的不良事件，均為急性胃炎。兩名接受者出現了自發性皮膚爆發。在本試驗中觀察到的副作用引起了人們對使用洛匹那韋/利托那韋劑量方案以改善結局的擔憂。

總之，我們發現對于嚴重的Covid-19患者，洛匹那韋/利托那韋治療并不能顯著加速臨床改善，降低死亡率。這些早期數據應為將來的研究提供參考，以評估該藥物和其他藥物治療新冠病毒感染的可能性。

編譯：清研智庫李梓涵